از مدتى شاهان هخامنشى متوجه غرب ايران شدند و اين فرصت خوبى بود كه والىنشينان قسمت شمال و غرب افغانستان صاحب اقتدار شوند و درصدد تشكيل حكومت برآيند . وقتى كه اسكندر مقدونى پادشاه يونان به ايران حمله كرد ، داريوش سوم ( 333 - 338 قبل از ميلاد ) از دفاع عاجز ماند . او به افغانستان روى آورد ولى با مقاومت مردم روبه‌رو شد . در اين فرصت بسوس والى باختران اعلان استقلال كرد و خود را پادشاه مشرق خواند . داريوش به دست او كشته شد . اسكندر مقدونى وقتى ايران بدون شاه را ديد بدون مقاومت آن را فتح كرد و به پيشروى خود به سوى افغانستان ادامه داد . در جنگى كه بين لشكريان اسكندر و بسوس رخ داد ، لشكر تازه تشكيل‌شدهء بسوس شكست خورد و خود وى نيز كشته شد . با اين‌كه بسوس كشته شد و افغانستان لشكر منظم و جنگ‌آزموده نداشت ، اسكندر كه فكر مىكرد تسخير افغانستان مشكلى ايجاد نخواهد كرد ، بر خلاف تصوّر مدت چهار سال گرفتار جنگهاى سختى شد . او سرانجام مقاومت مردم را درهم كوبيد ، توس ، هرات ، قندهار ، كابل ، بلخ و ماوراى جيحون را گرفت . گرچه اسكندر در جنگهاى چهارسالهء افغانستان خسته و حتى زخمى شده بود ، براى بار دوم در سال 327 قبل از ميلاد با لشكر تازه‌نفس به طرف ولايات شرقى افغانستان رفت و رو به هندوستان كرد . از درياى سند عبور كرده در كنار جيلم ، پورس پادشاه پنجاب را شكست داد . اسكندر در وقت بازگشت از هندوستان در بابل ايران به عمر 32 سالگى فوت كرد . افغانستان پس از او در دست واليان چهارگانهء يونانى باقى ماند ، تا اين‌كه يكى از واليان يونانى با استفاده از درگيرى مصر و شام استقلال افغانستان را در سال 250 قبل از ميلاد اعلام كرد . همزمان با افغانستان ، ايران هم اعلان استقلال كرده بود و دو دولت